Lípidos de sinalização endógena ( “ endocanabinóides ”) funcionalmente relacionado a Δ 9- tetrahidrocanabinol, o ingrediente psicoativo da maconha ( Cannabis), são biomediadores e reguladores metabólicos importantes para a fisiologia (patologia) dos mamíferos. A crescente família de endocanabinoides, junto com endocanabinoides biossintéticos e inativadores de enzimas, transportadores e pelo menos dois receptores acoplados à proteína G ligados à membrana, compreendem coletivamente o sistema de sinalização de endocanabinoides de mamíferos. As ações regulatórias onipresentes e diversas do sistema endocanabinoide na saúde e na doença têm apoiado a aprovação regulatória de produtos naturais e agentes sintéticos como drogas que alteram a atividade do sistema endocanabinoide. Dados mais recentes apoiam o conceito de que o sistema endocananbinoide pode ser modulado para ganho terapêutico em alvos farmacológicos discretos com segurança e eficácia. Os medicamentos potenciais baseados no sistema endocanabinoide tornaram-se, portanto, um foco central da pesquisa translacional contemporânea para indicações variadas com necessidades médicas importantes não atendidas. Uma dessas indicações, a obesidade, é uma pandemia global cuja etiologia tem um componente patogênico de hiperatividade do sistema endocanabinoide e para a qual o tratamento farmacológico atual é severamente limitado. A aplicação de ligantes de receptor de canabinoide CB1 seletivos de alta afinidade para atenuar a sinalização de endocanabinoide representa uma abordagem de ponta para melhorar a farmacoterapia da obesidade. Para este propósito, vários antagonistas seletivos do receptor CB1 com estruturas químicas variadas estão atualmente em testes pré-clínicos ou clínicos avançados, e um (rimonabanto) foi aprovado como medicamento para controle de peso em alguns mercados. Dados pré-clínicos emergentes sugerem que os antagonistas neutros do receptor CB1 podem representar medicamentos inovadores superiores aos antagonistas / agonistas inversos como o rimonabanto para atenuação terapêutica da transmissão do receptor CB1. Uma vez que a obesidade é uma condição predisponente para o grupo de desarranjos cardiovasculares e metabólicos conhecidos coletivamente como a síndrome metabólica, a terapêutica endocanabinoide modulatória anti-obesidade também ajudaria a corrigir outros problemas de saúde importantes, incluindo diabetes tipo 2, aterotrombose, inflamação e distúrbios imunológicos. Pressionar as necessidades de saúde em todo o mundo e aumentar a apreciação da biologia dos endocanabinoides tornam o design racional e o refinamento dos moduladores do receptor CB1 direcionados uma rota promissora para medicamentos futuros com impacto terapêutico significativo contra sobrepeso, obesidade.
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